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杜茁


杜茁,博士,研究员,博士生导师
 
        1999-2003年,湖南农业大学,生物技术专业,理学学士;
        2003-2008年,中国农业大学,生物学院,生物化学与分子生物学专业(李宁实验室),理学博士;
        2008-2009年,Albert Einstein College of Medicine,细胞生物学系(Carl Schildkraut 实验室),博士后;
        2009-2014年,Memorial Sloan Kettering Cancer Center,发育生物学系(Zhirong Bao实验室),博士后;
        2015年1月起,中国科学院遗传与发育生物学研究所,研究员,入选中组部“青年千人计划”。

研究介绍:
 
        经典的发育遗传学研究大多聚焦“一个基因”、“一组细胞”或“一个阶段”,组学与系统生物学的发展和融入开启了发育生物学研究“系统性”、“多维度”和“全景式”的新模式。我们实验室以线虫(C. elegans)为模型,综合运用遗传学、活体成像和系统生物学等研究策略探索动物胚胎发育的调控机制。希望通过研究揭示基因组活性如何决定细胞状态,细胞状态如何影响发育功能,从而实现在系统层次理解胚胎发育。
 
 
 
胚胎发育功能基因组学
 
        当前的功能基因组学研究集中于分析分子(如基因表达调控)或细胞生物学过程(如细胞极性建立),我们希望将功能基因组学的研究策略应用到胚胎发育的研究中。实现该目标的关键是建立高通量、高分辨率的发育表型分析方法。为此,我们建立了高时空分辨率活体成像方法,得以连续动态地可视化胚胎发育;我们建立了自动化细胞谱系追踪方法,得以在细胞水平全景式地研究胚胎发育过程;我们建立了细胞增殖、分化和形态建成等表型的分析方法,得以定量地解析胚胎发育的调控。应用上述方法,每年能获取并分析5000个突变胚胎的数千万个细胞表型数据,为大规模分析基因组对发育的调控奠定基础(Development 2013)。我们正在应用该方法大规模地解析进化保守的基因及其互作如何时空特异性地调控胚胎发育
 
 
 
 
胚胎细胞命运决定与谱系分化:
        作为发育研究里程碑工作,John Sulston在1970-1980年代系统追踪并绘制了构成线虫成体的全部细胞组成、发育来源和命运。该工作实现了在单细胞水平全面揭示一个动物个体的发育蓝图,并开启了阐明每个细胞的命运决定和谱系分化调控的研究序幕。我们希望应用新方法,实现实时追踪单个胚胎细胞的分化状态并解析调控机制。我们建立了基于自动细胞追踪单细胞荧光定量分析的方法,实现了连续动态地分析早期胚胎细胞的分化状态。我们从头(de novo)解析了20个经典的细胞分化调控基因的突变表型,重构了线虫早期细胞命运选择的分子和细胞调控网络,并鉴定了多个新调控过程和基因功能。该研究建立高通量研究体内细胞命运调控的方法(Cell 2014,Dev Biol. 2015)。进一步,我们开展了基因组规模的研究,完成了对200个发育必需基因的干扰和功能的分析。通过对细胞分化表型的系统生物学分析,我们揭示了细胞命运调控的渠道化特性(canalization),鉴定了多个新的细胞命运调控关键因子,绘制了早期细胞谱系分化的多层次(分子-细胞-分化)调控网络(Dev. Cell 2015,NAR 2016)。该研究实现了在多个维度(时间、空间、基因组)分析早期胚胎分化调控过程。在上述工作的基础上,我们正在从两个方面推进细胞分化研究,第一,之前研究基于单基因干扰表型分析,我们正在开展大规模的双基因干扰表型分析,探索多基因效应和遗传互作网络如何调控命运决定和谱系分化第二,之前研究侧重于分析早期细胞命运决定过程,目前我们正在将研究推进到中晚期胚胎发育过程,着重解析神经细胞谱系逐级命运决定和分化的调控机制。
 

 
胚胎发育稳固性与可塑性:
        生物过程需要具备很强的稳固性(robustness),在多变的环境下保持功能状态的相对稳定;同时,生物过程也需要具备较强的可塑性(plasticity),改变自身以适应多变的环境。胚胎发育是个体存活和物种繁衍的前提,其稳固性和可塑性的建立与维持十分关键。阐明胚胎发育关键过程采用何种策略来应对随机、环境和遗传变异是一个重要且有待深入研究的发育基本问题 ,也为阐明发育缺陷和发育疾病的机制奠定基础。我们希望聚焦早期胚胎发育过程中的关键事件,探索稳固性与可塑性建立与维持的分子和细胞机制。正在开展的工作包括:第一,建立早期胚胎发育过程的定量模型并模拟其在多种应激条件下的变化模式,由此解析稳固性和可塑性的程度和表现形式。第二,开展基因-基因、基因-细胞和基因-环境的遗传互作分析,由此特异性鉴定在稳固性维持中发挥关键作用的分子和细胞,解析其对不同细胞在胚胎发育不同阶段的作用。第三,解析胚胎通过何种机制容受、校正和缓冲发育噪音和错误,着重阐明细胞间相互作用和协同在可塑性建立中的功能
 
 
 
 
实验室成员:
 
工作人员
马雪华(助理研究员),王洋洋(助理工程师)
研究生
李小雨(2014级),樊蓉(2015级),刘碧璇(2015级),赵志广(2015级),徐伟娜(2016级),肖龙(2016级),吴浩(2017级)

 

 


代表文章: * 通讯作者
 
Santella A, Kovacevic I, Herndon LA, Hall DH, Du Z*, Bao Z*. Digital development: a database of cell lineage differentiation in C. elegans with lineage phenotypes, cell-specific gene functions and a multiscale model. Nucleic Acids Res. 2016 Jan 4;44(D1):D781-5. (Mirrored by WormAtlas)
-构建综合性的细胞谱系分化调控数据库
 
Du Z*, Santella A, He F, Shah PK, Kamikawa Y, Bao Z*. The regulatory landscape of lineage differentiation in a metazoan embryo. Dev Cell. 2015 Sep 14;34(5):592-607. (Free Featured Article)
-系统解析了细胞命运决定和谱系分化的调控网络和规律
 
Elewa A, Shirayama M, Kaymak E, Harrison PF, Powell DR, Du Z, Chute CD, Woolf H, Yi D, Ishidate T, Srinivasan J, Bao Z, Beilharz TH, Ryder SP, Mello CC*. POS-1 promotes endo-mesoderm development by inhibiting the cytoplasmic polyadenylation of neg-1 mRNA. Dev Cell. 2015 Jul 6;34(1):108-18. (Recommended by F1000)
 
Du Z, He F, Yu Z, Bowerman B, Bao Z*, E3 ubiquitin ligases promote progression of differentiation during C. elegans embryogenesis. Dev Biol. 2015 Feb 15;398(2):267-79.
-揭示泛素蛋白降解系统促进细胞分化状态的转变
 
Du Z, Stantella A., He F., Tiongson M, Bao Z*. De novo inference of systems-level mechanistic models of development from live imaging-based phenotype analysis. Cell. 2014 Jan 16;156(1-2):359-72.
-建立新方法实现高通量解析细胞命运决定的调控模型
 
Moore JL, Du Z, Bao Z*. Systematic quantification of developmental phenotypes at single-cell resolution during embryogenesis. Development. 2013 Aug;140(15):3266-74.
-建立在单细胞分辨率定量分析发育表型的策略和工具
 
Wu Y*, Ghitani A, Christensen R, Santella A, Du Z, Rondeau G, Bao Z, Colón-Ramos D, Shroff H. Inverted selective plane illumination microscopy (iSPIM) enables coupled cell identity lineaging and neurodevelopmental imaging in Caenorhabditis elegans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Oct 25;108(43):17708-13. (Recommended by F1000)
-利用超高速成像追踪晚期神经细胞分化
 
Schultz SS, Desbordes SC, Du Z, Kosiyatrakul S, Lipchina I, Studer L, Schildkraut CL*. Single-molecule analysis reveals changes in the DNA replication program for the POU5F1 locus upon human embryonic stem cell differentiation. Mol Cell Biol. 2010 Sep;30(18):4521-34.
 
Du Z, Zhao Y, Li N*. Genome-wide colonization of gene regulatory elements by G4 DNA motifs. Nucleic Acids Res. 2009 Nov;37(20):6784-98.
-预测G4 DNA元件是一类广谱性调控基因表达的DNA结构元件
 
Du Z, Zhao Y, Li N*. Genome-wide analysis reveals regulatory role of G4 DNA in gene transcription. Genome Res. 2008 Feb;18(2):233-41. (Highlighted on cover)
-预测转录邻近区域下游G4 DNA元件促进基因转录
 
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